Des interactions entre cellules souches à l’homéostasie tissulaire : exploration de la voie de signalisation Notch à l’aide de processus de Hawkes non linéaires

● Bonjour, pouvez-vous vous présenter ?

Bonjour, je m’appelle Xuejiao Wang. Je suis Chinoise. Mon parcours en mathématiques a commencé en 2018 à l’Université Normale de Chine Centrale, où j’ai construit mes bases, avant de poursuivre un master à l’Université de Wuhan sous la direction de Lingmin Liao, en travaillant sur l’analyse fractale et les systèmes dynamiques.

En 2024, j’ai décidé de venir étudier les mathématiques et l’informatique à l’Université Gustave Eiffel, où j’ai découvert de nouveaux domaines tels que les statistiques, l’optimisation et la théorie des graphes.

En 2025, j’ai obtenu trois masters : un de l’Université de Wuhan et deux de l’Université Gustave Eiffel, en mathématiques et en informatique.

● Quel est le domaine de recherche du contrat doctoral ?

Ce projet de thèse se situe à l’interface des statistiques mathématiques et de la biologie quantitative. La motivation biologique est de comprendre comment les cellules souches coordonnent leurs comportements — tels que la quiescence, l’activation et la différenciation — afin de maintenir l’homéostasie tissulaire. Nous nous intéressons en particulier à la voie de signalisation Notch (VSN), un système de signalisation juxtacrine dans lequel des ligands et des récepteurs transmembranaires médient la communication entre cellules voisines, régulant ainsi les décisions de destin des cellules souches.

Pour modéliser ces interactions, nous nous appuyons sur des processus de Hawkes multivariés, une classe de processus ponctuels stochastiques dans lesquels l’occurrence d’un événement augmente ou diminue la probabilité d’événements futurs, aussi bien au sein d’une même composante qu’entre différentes composantes. Ce cadre est bien adapté pour capturer les dynamiques excitatrices et inhibitrices des cascades moléculaires au sein des cellules et entre elles.

Le cœur mathématique de la thèse est le développement de nouvelles méthodes d’estimation non paramétriques pour les processus de Hawkes non linéaires, étendant les approches existantes par moindres carrés à un cadre de partition aléatoire inspiré des forêts aléatoires. Ces méthodes visent à reconstruire des réseaux d’interaction à partir de données sans imposer d’hypothèses paramétriques fortes. Elles seront ensuite appliquées à des données d’imagerie smFISH multiplexée issues du pallium du poisson zèbre adulte, où l’organisation spatiale et les profils d’expression génique des cellules souches neurales peuvent être quantifiés simultanément, dans le but d’inférer la structure de la VSN à partir d’observations expérimentales.

● Qu’est-ce qui vous a amené à faire des mathématiques en interaction ? Y’a-t-il eu des rencontres décisives dans votre parcours professionnel, ou bien des résultats qui ont profondément marqué votre relation aux mathématiques en interaction ?

Durant mes études de master à l’Université de Wuhan de 2022 à 2024, mes recherches portaient sur la géométrie fractale et les systèmes dynamiques, plus précisément sur un développement de type Gaussien à décroissance 2 en théorie des nombres. Bien que j’ai mené ce travail à son terme, j’ai réalisé que j’avais du mal à trouver une motivation profonde dans des problèmes purement théoriques — je le traitais davantage comme une tâche à accomplir que comme une véritable démarche intellectuelle. Cela m’a amenée assez tôt à prendre conscience que les mathématiques appliquées, où la recherche est guidée par des questions concrètes issues d’autres sciences, me donneraient une motivation scientifique bien plus forte.

Je suis profondément reconnaissante envers mon directeur de recherche, le Professeur Lingmin Liao, qui a su comprendre cela et m’a généreusement soutenue dans ma décision de poursuivre mes études en France en me rédigeant une lettre de recommandation. Venir à l’Université Gustave Eiffel a ouvert devant moi un paysage entièrement nouveau : des cours de statistiques, d’optimisation et d’apprentissage automatique que je n’avais jamais rencontrés auparavant, qui m’ont aidée à identifier à la fois mes points forts et mes véritables centres d’intérêt.

Les rencontres véritablement décisives ont eu lieu durant cette période. Rencontrer Félix Cheysson lors de ma recherche de stage de master, et Mohamed Hebiri dans son cours avancé d’apprentissage automatique, m’a offert ma première véritable exposition à la recherche mathématique interdisciplinaire. Je suis également profondément reconnaissante envers Nicolas Dray, qui, en tant que biologiste, a accepté de collaborer avec nous et de faire confiance à l’approche mathématique. C’est la combinaison de ces rencontres et de la qualité du projet qu’ils ont proposé qui m’a convaincue que c’était la direction que je souhaitais poursuivre.

Quant à des résultats de recherche significatifs, il est encore trop tôt dans mon doctorat pour formuler des affirmations solides — mais le travail que j’ai produit jusqu’à présent m’a donné une confiance croissante dans ma capacité à construire une carrière dans la recherche.

● Quel(s) conseil(s) donneriez-vous à des candidates et candidats pour des contrats doctoraux ? 

Avant tout, j’encouragerais les candidates et les candidats à prendre le temps d’identifier leurs propres intérêts et points forts — comprendre ce qui vous motive véritablement sur le plan scientifique est essentiel, car un doctorat est un long parcours et la motivation intrinsèque fait une réelle différence.

Tout aussi important, à mon sens, est de trouver le bon directeur de thèse. Un bon directeur ne se contente pas de vous guider tout au long du processus académique, il apporte également des idées créatives et vous oriente vers des problèmes ouverts et inexplorés. La relation avec votre directeur de thèse façonnera l’ensemble de votre expérience doctorale, et il vaut donc la peine d’investir du temps pour trouver quelqu’un dont la vision de la recherche et le style de travail correspondent aux vôtres.

• Bonjour, pouvez-vous vous présenter ?

Bonjour, je suis Félix Cheysson, chargé de recherche CNRS au Laboratoire d’Analyse et de Mathématiques Appliquées (LAMA) de l’Université Gustave Eiffel.

• Quel est votre domaine de recherche?

Je travaille à l’interface entre statistiques, probabilités et sciences du vivant (biologie cellulaire et santé publique principalement). Mes travaux de recherche vont des aspects théoriques et méthodologiques de la modélisation par processus ponctuels aux applications à la neurogenèse chez le poisson zèbre.

• Qu’est-ce qui vous a amené à encadrer un sujet de recherche de mathématiques en interaction ? Y’a-t-il eu des rencontres décisives dans votre parcours professionnel, ou bien des résultats qui ont profondément marqué votre relation aux mathématiques en interaction ?

J’ai toujours été intéressé par les mathématiques et les sciences du vivant : après des études d’ingénieur généraliste, un master de recherche en mathématiques pour les sciences du vivant, une 3^e année d’études de médecine via une procédure passerelle, et un  CDD d’ingénieur de recherche en santé publique, je me suis orienté vers une thèse à l’interface entre mathématiques et sciences du vivant. Partagé entre deux laboratoires (l’un en statistiques, l’autre en santé publique), j’ai été ravi de voir que je pouvais concilier les deux aspects au cours de ma thèse, renforçant encore davantage mon intérêt pour le côté interdisciplinaire de la recherche.

La rencontre décisive qui a mené à l’encadrement de Xuejiao Wang est celle de Nicolas Dray, dans le cadre d’un premier travail sur la neurogenèse des poissons-zèbres. Il m’est impressionnant de voir comment les mathématiques nous ont aidés à mieux comprendre comment les cellules souches neurales chez le poisson-zèbre interagissent et s’organisent ! Ce travail a été, et est toujours puisque nous n’avons cessé de collaborer depuis, une source de satisfaction et d’épanouissement : il nourrit ma curiosité, appelle de nouvelles questions scientifiques, et me donne des opportunités d’apprendre.

• En quoi le contrat doctoral est-il innovant ?

Le doctorat vise à développer des outils de modélisation pour mieux comprendre la voie de signalisation Notch, caractérisée par de nombreux mécanismes de régulation, et qui joue un rôle important dans la régulation des tissus de cellules souches neurales chez le poisson zèbre. Les nouvelles expériences smFISH permettent à Nicolas Dray d’imager in vivo les molécules d’ARN codant pour les protéines impliquées dans cette voie de signalisation : ces expériences sont une opportunité incroyable d’explorer plus en détails les mécanismes de régulation ! Mais la complexité de la voie de signalisation appelle à développer des outils statistiques tout à la fois performants et interprétables, et là se situe le challenge de la thèse.

Ce que je trouve particulièrement intéressant, c’est que les deux disciplines se nourrissent : il ne s’agit pas de trouver des exemples d’application à des modèles complexes, ni d’appliquer des méthodes usitées à des problèmes biologiques, mais bien de proposer un projet qui n’aurait jamais vu le jour sans l’une ni l’autre des disciplines, à la pointe des deux, et où chacune appelle des questions qui concernent l’autre.

• Quel est l’impact environnement et/ou sociétal espéré avec ce sujet de recherche ?

La compréhension des mécanismes de régulation des cellules souches neurales pourrait avoir des retombées importantes à plus long terme, sur le traitement de maladies neuro-dégénératives ou de cancer par exemple.

• Quel(s) conseil(s) donneriez-vous à des candidates et candidats pour des contrats doctoraux ? 

J’ai personnellement eu la chance d’avoir une encadrante et un encadrant de thèse avec qui je me suis très bien entendu. La relation qui s’est instaurée m’a permis de me sentir en confiance pendant mon doctorat et de me donner envie de continuer dans la recherche. Bien plus que le sujet, je pense qu’il est important d’être encadré par quelqu’un qui met la priorité sur une relation de travail épanouissante, donnant ensuite l’opportunité d’orienter la recherche vers les directions qui pourront intéresser la doctorante ou le doctorant.

• Y’a-t-il un message que vous voudriez faire passer ? 

La recherche nous apprend à être curieux, ouverts, à se remettre en question et à apprendre de nos erreurs. Cultivons également ces principes en dehors de la recherche.

• Bonjour, pouvez-vous vous présenter ?

Bonjour, je m’appelle Nicolas Dray. Je suis chercheur au CNRS et je travaille à l’Institut Pasteur, au sein de l’unité dirigée par Laure Bally-Cuif.

• Quel est votre domaine de recherche?

Je suis biologiste de formation, spécialisé en biologie du développement et des cellules souches.

Depuis une dizaine d’années, mes travaux visent à mieux comprendre comment les choix de destin des cellules souches sont régulés et coordonnés au sein des tissus adultes.

La plupart des tissus se renouvellent en permanence grâce à des cellules souches capables à la fois de se diviser et de se différencier pour produire les cellules nécessaires au bon fonctionnement des organes. Certains, comme la peau ou le foie, peuvent même se régénérer après une lésion. Ces processus doivent être finement contrôlés : une dérégulation, même légère, peut conduire à des tumeurs ou à un vieillissement prématuré des tissus.

Si nous comprenons aujourd’hui assez bien les mécanismes moléculaires et cellulaires régissant la division et la différenciation, il reste difficile d’expliquer comment ces événements sont coordonnés collectivement dans l’espace et le temps pour maintenir l’homéostasie tissulaire in vivo.

Afin de répondre à cette question, j’étudie les cellules souches neurales adultes ; des cellules gliales capables de générer de nouveaux neurones. Elles sont très rares chez l’humain adulte mais relativement nombreuses et actives chez d’autres espèces, notamment chez le poisson zèbre, notre organisme modèle.

• Qu’est-ce qui vous a amené à encadrer un sujet de recherche de mathématiques en interaction ? Y’a-t-il eu des rencontres décisives dans votre parcours professionnel, ou bien des résultats qui ont profondément marqué votre relation aux mathématiques en interaction ?

Pour aborder ces questions, j’ai développé des approches permettant d’observer un grand nombre de cellules souches (environ 2 000), en combinant des marqueurs moléculaires indiquant leur état (division, différenciation, etc.). Nous avons également mis au point des techniques d’imagerie in vivo par microscopie multiphotonique, qui nous permettent de suivre ces cellules sur des poissons anesthésiés, sans chirurgie ni douleur.

Cependant, modéliser les interactions spatio-temporelles à l’origine des choix cellulaires s’est révélé complexe. C’est en cherchant à comprendre ces dynamiques que j’ai rencontré en 2018 Félix Cheysson, mathématicien. Depuis, nous travaillons étroitement ensemble : nous avons publié plusieurs articles et progressé dans la compréhension de cette question biologique fondamentale.

Nos travaux nous ont permis de comprendre que des interactions locales transitoires entre cellules voisines sont susceptibles d’expliquer des propriétés émergentes à l’échelle du tissu. Cette collaboration de longue durée, fondée sur une volonté de compréhension mutuelle, nous a permis de concevoir des outils originaux et de proposer une vision multi-échelle des processus biologiques sous-jacents.

• En quoi le contrat doctoral est-il innovant ?

L’objectif est maintenant de caractériser plus finement ces mécanismes, ce qui nécessite de nouveaux outils mathématiques. Nous avons montré que les interactions cellulaires pouvaient être modélisées par des processus de Hawkes et notre projet doctoral est je pense innovant car il vise maintenant à développer des méthodes d’inférence non linéaires et multivariées, à la fois d’un point de vue théorique et appliqué, pour répondre à une question biologique important et concrète.

• Quel est l’impact environnement et/ou sociétal espéré avec ce sujet de recherche ?

Sur le plan mathématique, le projet apportera des avancées dans l’étude des processus de Hawkes non linéaires, utiles à de nombreux autres domaines d’application.

D’un point de vue biologique, appliquer ces outils à nos données sur les cellules souches neurales va nous aider à mieux comprendre comment les interactions cellulaires contribuent à la régulation des divisions et au maintien de l’homéostasie tissulaire.

• Quel(s) conseil(s) donneriez-vous à des candidates et candidats pour des contrats doctoraux ? 

Suivez avant tout ce qui vous passionne, et investissez-vous pleinement dans votre thèse. C’est parfois exigeant, mais c’est aussi une période unique, extrêmement enrichissante autant sur le plan intellectuel que personnel.

Pour les sujets à l’interface entre disciplines, comme les mathématiques en interaction, afin que ces collaborations soient particulièrement fécondes, elles demandent une réelle volonté de compréhension mutuelle. Il faut parfois être patient et accepter de passer du temps à mieux se comprendre et à trouver un langage commun. À mon sens, il ne faut pas tant attendre « une réponse » immédiate de ses collaboratrices et collaborateurs que chercher, avec elles et eux, à mieux formuler et comprendre sa propre question. C’est souvent à ce moment-là, dans ce travail collectif d’éclaircissement, que naissent les idées vraiment originales (et l’amitié !).

• Y’a-t-il un message que vous voudriez faire passer ? 

La recherche académique est un univers particulier, avec une temporalité propre et une grande liberté — dans un cadre néanmoins marqué par de nombreuses contraintes. Une thèse permet de s’y confronter, d’expérimenter cette façon de travailler.

Si vous vous y épanouissez, lancez-vous sans hésiter ! Si ce n’est pas votre voie, vous aurez, je pense, acquis une meilleure connaissance de vous-même, de la démarche scientifique et du monde de la recherche, autant d’atouts pour la suite de votre parcours.